Alzheimer’ın gizli merkezi: Tek bir gen hastalığın seyrini belirliyor
Yeni bir araştırma, Alzheimer vakalarının büyük çoğunluğunun sanılandan çok daha güçlü biçimde APOE genine bağlı olabileceğini, genin hem hastalığın önlenmesi hem de tedavisinde kritik bir hedef olduğunu ortaya koydu.
Bilim insanları, uzun süredir Alzheimer hastalığıyla ilişkilendirilen APOE geninin, hastalığın küresel yükünde sanılandan çok daha merkezi bir role sahip olabileceğini ortaya koydu. npj Dementia dergisinde yayımlanan yeni bir araştırmaya göre, Alzheimer vakalarının büyük çoğunluğu APOE geninin yaygın varyantları olmadan ortaya çıkmayabilirdi.
Çalışmaya göre APOE yalnızca Alzheimer’la sınırlı bir etkiye sahip değil; genin katkısı, tüm demans vakalarının neredeyse yarısını da kapsıyor. Bulgular, APOE’yi hem hastalığın önlenmesi hem de tedavisi açısından kritik ancak bugüne kadar görece ihmal edilmiş bir hedef olarak öne çıkarıyor.
APOE GENİ NEDİR, NEDEN ÖNEMLİ?
APOE (Apolipoprotein E) geni, beyinde yağ taşınması ve hücrelerin enerji dengesinin korunmasında rol oynayan bir proteini kodluyor. Genin üç yaygın varyantı bulunuyor: ε2, ε3 ve ε4. Her birey bu genin iki kopyasını taşıyor ve böylece altı farklı genetik kombinasyon ortaya çıkıyor.
1990’lardan bu yana yapılan araştırmalar, ε4 varyantını taşıyan kişilerin Alzheimer geliştirme riskinin belirgin biçimde arttığını gösterdi. Buna karşılık ε2 varyantı genellikle koruyucu bir etkiyle ilişkilendiriliyor. ε3 ise bugüne dek çoğunlukla “nötr” kabul ediliyordu.
Ancak yeni çalışma, bu yaklaşımın eksik olduğunu savunuyor.
“Ε3 SANDIĞIMIZ KADAR MASUM DEĞİL”
Çalışmanın başyazarı, University College London (UCL) Psikiyatri Bölümü’nden Dr. Dylan Williams, APOE’nin etkisinin sistematik biçimde küçümsendiğini söylüyor: “APOE ε4 varyantının zararlı olduğu uzun süredir biliniyor. Ancak Alzheimer vakalarının büyük bir bölümü, ε3 varyantının ek etkisi olmadan ortaya çıkmazdı. ε3 genellikle nötr sanıldı ama aslında hastalık riskine önemli bir katkısı var.”
Williams’a göre ε3 ve ε4 birlikte ele alındığında, APOE geninin Alzheimer’ın neredeyse tamamında rol oynadığı görülüyor. Bu da genin ya da genle ilişkili biyolojik yolların hedef alınmasının, hastalığın büyük ölçüde önlenmesini mümkün kılabileceği anlamına geliyor.
ŞİMDİYE KADARKİ EN KAPSAMLI MODELLEME
Araştırma, APOE’nin Alzheimer ve demans üzerindeki nüfus düzeyindeki etkisini ölçmeye yönelik şimdiye kadarki en kapsamlı modelleme çalışması olarak tanımlanıyor. Ekip, Alzheimer tanıları, genel demans verileri ve hastalık öncesi beyin değişikliklerine dair bulguları bir araya getirdi.
Analizde dört büyük veri seti kullanıldı ve toplamda 450 binden fazla kişinin verisi incelendi. Bu sayede iki ε2 kopyasına sahip, nadir ama düşük riskli bir grup ilk kez bu tür bir çalışmada karşılaştırma noktası olarak kullanılabildi.
ÇARPICI SONUÇLAR: VAKALARIN ÇOĞU APOE’YE BAĞLI
Modelleme sonuçlarına göre:
Alzheimer vakalarının yüzde 72 ila 93’ü, APOE ε3 ve ε4 varyantları olmadan ortaya çıkmayabilirdi.
Tüm demans vakalarının yaklaşık yüzde 45’i, APOE’nin etkisine dayanıyor.
Bu oranlar, önceki çalışmalardan daha yüksek. Bunun temel nedeni, bu analizde yalnızca ε4’ün değil, ε3’ün de hastalık riskine katkısının hesaba katılması.
Analize dahil edilen dört büyük çalışmanın sonuçları bire bir örtüşmüyor. Farklılıklar; Alzheimer ve demansın nasıl tanımlandığına, tanıların klinik kayıtlara mı yoksa beyin görüntüleme bulgularına mı dayandığına göre değişiyor. İzlem süreleri ve örneklemlerin seçilme biçimleri de sonuçları etkiliyor.
Buna rağmen araştırmacılar, eldeki kanıtların Alzheimer vakalarının en az dörtte üçünün APOE ile ilişkili olduğunu güçlü biçimde gösterdiği görüşünde.
İLAÇ GELİŞTİRME AÇISINDAN NE ANLAMA GELİYOR?
Bulgular, APOE’nin Alzheimer araştırmalarında ve ilaç geliştirme süreçlerinde çok daha merkezi bir yere oturması gerektiğini gösteriyor.
Dr. Williams’a göre gen düzenleme teknolojilerindeki ilerlemeler bu alanda yeni bir kapı aralıyor:
“Genetik risk faktörlerini doğrudan hedef alan gen tedavilerinde büyük ilerlemeler var. Ayrıca genetik risk, klasik ilaçlarla müdahale edilebilecek biyolojik süreçleri de işaret ediyor. APOE’ye ya da bu genle hastalık arasındaki moleküler yollara müdahale etmek, Alzheimer vakalarının büyük bölümünü önleme potansiyeline sahip.”
GENETİK GÜÇLÜ AMA TEK BAŞINA BELİRLEYİCİ DEĞİL
Araştırmacılar, APOE’nin güçlü etkisine rağmen Alzheimer’ın tek nedeninin genetik olmadığını vurguluyor. En yüksek risk grubunda yer alan, iki ε4 kopyasına sahip bireylerde bile yaşam boyu Alzheimer riski yüzde 70’in altında.
Williams bu noktada çevresel faktörlerin altını çiziyor: “APOE ε3 ve ε4 taşıyan çoğu kişi hayatı boyunca demans geliştirmiyor. Diğer genetik faktörler ve çevresel koşullarla karmaşık etkileşimler söz konusu.”
Lancet Demans Komisyonu’nun 2024 raporuna göre demans vakalarının yaklaşık yarısı, sosyal izolasyon, yüksek kolesterol ve sigara gibi değiştirilebilir risk faktörlerinin azaltılmasıyla önlenebilir ya da geciktirilebilir.
UZMAN GÖRÜŞÜ: APOE DAHA FAZLA ARAŞTIRILMALI
Alzheimer’s Research UK Araştırma Direktörü Dr. Sheona Scales da çalışmanın önemine dikkat çekiyor: “Bu araştırma, APOE ile bağlantılı Alzheimer vakalarının düşündüğümüzden fazla olduğunu gösteriyor. Buna rağmen klinik denemelerde APOE’yi doğrudan hedef alan tedavi sayısı son derece sınırlı.”
Scales’a göre genetik, çevresel ve toplumsal faktörlerin birlikte ele alındığı çalışmalar, Alzheimer’a yönelik etkili önleme ve tedavi stratejilerinin önünü açabilir.
APOE DEMANS RİSKİNİ NEDEN ARTIRIYOR?
Önceki araştırmalar, ε4 varyantının amiloid-beta adlı proteinin beyinden temizlenmesini zorlaştırdığını, iltihaplanmayı artırdığını ve beyin hücrelerinin enerji kullanımını bozduğunu gösteriyor. Bu süreçlerin zamanla nöronlara zarar vererek Alzheimer riskini artırdığı düşünülüyor. ε3’ün neden ε2’ye kıyasla daha yüksek risk yarattığı ise hâlâ net değil ve yeni araştırmaların konusu olmaya devam ediyor.
