Kale ilk kez II.-III. yüzyıllarda Roma Döneminde birkaç kuleden ibaret olan bir "Karakol" olarak inşa edilmiştir.

527-565 yıllarında Bizans İmparatoru I. İustinianos tarafından 12 adet burç ve beden duvarları ile kaleyi çeviren hendek zemin seviyesindeki galeriler ve tonozlu galeri inşa edilerek genişletilmiştir.

Bu haliyle çevresi 1200 metre olan kale, 100 metre çapında düzensiz bir daire biçimindedir. Kale bugünkü durumuna XIII. yüzyılda Eyyubiler'i takiben Memlükler, Dulkadiroğulları ve XVI. yüzyıldan sonra da Osmanlılar Döneminde kavuşmuştur.

Kuleler ve beden duvarları yükseltilmiş güney cephedeki altı burcun kenarları süslü bantlarla bezenmiştir.

Mescit, hamam ve diğer sivil yapılar da bu dönemde yapılmıştır. Bu dönemler içinde kalede önemli onarımlar yapıldığı yazıtlardan anlaşılmaktadır.

Yapı, 1481 yılında Memlük Sultanı Kayıtbay ve 1557'de Kanuni Sultan Süleyman tarafından onarılmıştır.

Osmanlı İmparatorluğu'nun güçlü olduğu dönemlerde daha çok idare merkezi, cephanelik ve karakol olarak görev yapan Antep Kalesi, XVIII. yüzyıldan sonra savunma amacıyla kullanılmamıştır.

Kale üzerinden halen 12 adet burç bulunmakta olduğundan Evliya Çelebi'nin bahsettiği 26 burçtan 14'ünün ise günümüze ulaşamayan dış surlar üzerinde yer almış olabileceği tahmin edilmektedir.

Tarihi süreçte önemli roller üstlenen kale, Antep Savunması sırasında yoğun kullanım görmüş ve kent tarihi açısından önemli bir anıt durumuna gelmiştir.